Rb. Den Haag, 29-06-2016, nr. C/09/489180/ HA ZA 15-623

MSD (althans het concern waartoe MSD behoort) en gedaagde in conventie sub 1 ontwikkelen geneesmiddelen en brengen die op de markt.

EP 878

Ono is houdster van Europees octrooi EP 1 537 878 B1 (verder: EP 878 of het octrooi) voor ‘immunopotentiating compositions’. Het octrooi is verleend op 22 september 2010 op een internationale aanvrage PCT/JP2003/008420 van 2 juli 2003 met inroeping van prioriteit van de Japanse octrooiaanvragen JP2002194491 van 3 juli 2002 (verder te noemen: Prioriteit I) en JP2003029846 van 6 februari 2003 (verder: Prioriteit II). Het octrooi vermeldt [gedaagde 2] als een van de uitvinders. Het octrooi is onder meer van kracht in Nederland. Tegen de verlening van het octrooi is oppositie ingesteld. De oppositie is door de oppositieafdeling van het Europees Octrooibureau (verder: EOB) bij beslissing van 4 juni 2014 afgewezen. Van die beslissing is beroep ingesteld. De Engelse rechter heeft in een parallelle procedure tussen partijen het octrooi geldig geacht.

De conclusies van EP 878 luiden in de oorspronkelijke Engelse taal als volgt.

1. Use of an anti-PD-1 antibody which inhibits the immunosuppressive signal of PD-1 for the manufacture of a medicament for cancer treatment.

2. The use according to claim 1, wherein the anti-PD-1 antibody is a human anti-PD-1 antibody.

3. Anti-PD-1 antibody which inhibits the immunosuppressive signal of PD-1 for the use in cancer treatment.

4. Anti-PD-1 antibody for the use according to claim 3, wherein the anti-PD-1 antibody is a human anti-PD-1 antibody.

In de onbestreden Nederlandse vertaling luiden de conclusies:

1. Gebruik van een anti-PD-1-antilichaam dat het immuunonderdrukkende signaal van PD-1 remt, voor de bereiding van een geneesmiddel voor kankerbehandeling.

2. Gebruik volgens conclusie 1, waarbij het anti-PD-1-antilichaam een humaan anti-PD-1-antilichaam is.

3. Anti-PD-1-antilichaam dat het immuunonderdrukkende signaal van PD-1 remt, voor gebruik bij kankerbehandeling.

4. Anti-PD-1-antilichaam voor gebruik volgens conclusie 3, waarbij het anti-PD-1-antilichaam een humaan anti-PD-1-antilichaam is.

De beschrijving van het octrooi houdt onder meer het volgende in.

[0001] The present invention relates to immunopotentiation characterized by inhibiting immunosuppressive signals induced by PD-1, PD-L1 or PD-L2, compositions for cancer or infection treatment, and therapies that use them.

[0003] Immunotherapies can reduce side reactions that can’t be avoided easily in most chemotherapies, and is expected as a therapy with extremely high specificity. The Immunotherapies can be executed in the purpose to recover patients QOL by activating the immune reaction that human originally has by an extrinsic method and subrogating a part of the load by medication.

[0004] Immunopotentiation can be executed by methods of activating immune reaction of T lymphocytes. It is said that not only stimulation through antigen receptors (TCR) but also an additionally stimulative inducement through conjugated stimulative molecular groups (for example, CD28) could be necessary for the activation of T cells. However, it is reported that as the molecular groups with homologous structures to the conjugated stimulative molecular groups,

CTLA-4 and PD-1 were discovered recently and give signals that suppress signals of antigen receptors (TCR). It is thought that a method of activating T cells could be an effective mean to supress the function of those conjugated control molecules.

(…)

[0007] PD-L1 (…) that is a ligand of PD-1 is expressed in so-called antigen-presenting cells such as activated monocytes and dendritic cells (…). These cells present interaction molecules that induce a variety of immuno-inductive signals to T lymphocytes, and PD-L1 is one of these molecules that induce the inhibitory signal by PD-1. It has been revealed that PD-L1 ligand stimulation suppressed the activation (cellular proliferation and induction of various cytokine production) of PD-1 expressing T lymphocytes. PD-L1 expression has been confirmed in not only immunocompetent cells but also a certain kind of tumor cell lines (…)

[0008] Though PD-L2 (…) had been identified as a second ligand of PD-1, it has been reported that the expression and function are almost same as PD-L1 (…).

[0009] It has been thought that the inhibitory signals from the conjugated suppressive molecules represented by PD-1 could control abnormal immune reaction to autoantigen and immunological tolerance in lymphocyte generation or

maturation by a mechanism that appropriately controls positive signals with antigen receptors (TCR) and conjugated stimulation molecules. It has been thought that a certain kind of tumour and virus could use those conjugated suppressive

molecules to intercepte the activation and proliferation of T cells and weaken the host immunity reaction to oneself by a direct or indirect mechanism (…).

It has been thought that those conjugated suppressive molecules could have caused the impairment of T cells in as part of disease thought to originate in impairment of T cells.

[0010]WO 01/14557 (Dana-Farber Cancer Institute, Inc.; Genetics Institute, Inc.) discloses the manufacture of an anti-PD-1 antibody which inhibits the interaction between PD-L1 (called B7-4 therein) and PD-1 and also discusses that PD-1 may be involved in immunoevasion by tumours. However, said publication does not demonstrate or explicitly suggest the efficacy of said antibody against tumours in vivo.

DISCLOSURE OF THE INVENTION

[0011] A problem of the present invention is to provide compositions to activate immunity by inhibiting the inhibitory signals of PD-1, PD-L1 or PD-L2 and compositions for cancer or infection treatment through this mechanism.

[0012] The present inventors paid attention to PD-1, PD-L1, or PD-L2 as a new target in cancer or infection treatment and found that substances that inhibit the inhibitory signals of PD-1, PD-L1 or PD-L2 inhibit cancer proliferation through

the mechanism of the recovery and activation of immune function. Further, they found that PD-1 signal, concretely, an interaction of PD-1 and PD-L1 or PD-1 and PD-L2 took part in the exclusion of infectious virus. According to those facts, they found the substances that could inhibit the inhibitory signals of PD-1, PD-L1 or PD-L2 having therapeutic potential for cancer or infection and completed the present invention.

(…)

[0014] The immunosuppressive signal of PD-1, PD-L1, or PD-L2 in the present invention is at least composed of the interaction of PD-1 and PD-L1 or PD-1 and PD-L2, and the intracellular signalings of PD-1. Production of PD-1, PD-L1 or PD-L2 itself is included in them.

[0015] The immunosuppressive signal of PD-1, PD-L1, or PD-L2 in the present invention is inhibited by direct or indirect inhibition of the interaction of PD-L1 or PD-1 and PD-L2 or the intracellular signalings of PD-1. A substance that selectively binds to PD-1, PD-L1, or PD-L2 respectively is included as a substance with those inhibitory activities. An anti-PD-1-antibody which inhibits the immunosuppressive signal of PD-1 is enumerated as an excellent substance in

specificity.

(…)

[0017] As an antibody to PD-1 all antibodies derived from human, mouse, rat, rabbit, or goat which can inhibit the immunosuppressive signals by PD-1 those polyclonal or monoclonal antibodies, complete or shorten (for example, F

(ab’) 2, Fab’, Fab, or Fv fragment) antibodies, chimeric antibodies, humanized antibodies, or completely humanized antibodies will be acceptable.

[0018] Such antibodies can be manufactured using a partial protein of the extracellular region of PD-1 as an antigen according to well-known production methods of antibody or antiserum.

(…)

Example 4

[0101] 1x106 of B16 melanomas (n=6) or B16/PD-L1 cells (n=6) were hypodermically transferred to B6 mice (n=6) respectively, and the same number of B16/PD-L1 cells were transferred to PD-1 transgenic B6 mice (n=5) and PD-1

gene homo-deficient B6 mice (PD-1/-(n=4)) (Science(2001), vol. 291, issue5502, p.319-332.), each tumor growth was measured by 25 days thereafter. Figure 4 shows the result.

Example 5

[0102] Tumor growth of which (n=9) anti-rat IgG or anti-PD-L1 F(ab’)2 IgG (0.1mg/mouse) was intraperitoneally administered to syngeneic Balb/C mice to which 2.5x108 of J558 myeloma cells had been hypodermically transferred on

day 3, 5, and 7 after the cell-transfer was evaluated. Each tumor growth in PD-1 gene homo-deficient Balb/C mice and Balb/C mice (n=4) to which J558 myeloma cells had been hypodermically transferred were compared (figure 5(B)).

[0103] Administration of anti-PD-L1 antibody suppressed PD-L1-expressing J558 carcinoma cells proliferation (flow cytometries of PD-L1 expression in various myeloma cell lines are shown in figure. 5(A))(figure.5(B)). The transplanted

tumor cells proliferation was completely inhibited in PD-1-deficient mice to which J558 cells had been transplanted (figure. 5(c)). These results present that inhibition of PD-L1 or PD-1 is effective on cancer treatment.

(…)

Example 13

[0128] The inhibiting effect of anti-PD-1 antibody on cancer metastasis was evaluated by intraperitoneal administration of anti-mouse PD-1 monoclonal antibody to C57BL/6 mice to which B16 melanoma cells had been transferred at intervals of 2 days followed by measuring the liver weight on day 18 after transfer.

[0129] The increase in the liver weight of anti-PD-1 antibody administrated group was significantly suppressed than that in control IgG administrated control group (liver weight/carcinoma cell non-transferred group: 1.3g, decrease from control group: 6.8g to anti-PD-1 antibody administrated group: 3.5g.). The suppression of the increase in this weight presents that the metastasis of B16 melanoma cells is suppressed.

Bij het octrooi behoren onder meer de volgende figuren.

Prioriteit I bevat dezelfde voorbeelden en figuren 4 en 5, met dien verstande dat voorbeeld 5 van Prioriteit I, in de zin die in het octrooi aan het slot van paragraaf [0102] is weergegeven, verwijst naar figuur 5(C) in plaats van figuur 5(B) en dat in Prioriteit I bij figuur 5(C), in overeenstemming met de beschrijving, in plaats van J558L/PD-L1-/- is vermeld J558L/PD-1-/- (in de figuur rood omcirkeld). Gezien de beschrijving betreft het kennelijke vergissingen in het octrooi en is de vermelding in Prioriteit I correct.

De bij het ingaan van de Europese fase op 8 juni 2005 gepubliceerde aanvrage van het octrooi (verder: de aanvrage) bevat eveneens de voorbeelden 4 en 5 en ook voorbeeld 13 en houdt onder meer het volgende in.

[0043] As a substance that demonstrates remarkable suppression of cancer proliferation and life prolongation of an individual by administering to the carcinoma cells-transplanted animal model, the present inventors invented each specific antibody (anti-PD-1 antibody and anti-PD-L1 antibody) that inhibited PD-1 and PD-L1 function respectively. These antibodies showed actions that recover or reinforce cytotoxic activity that has relatively decreased by presenting PD-L1 ligand to PD-1-expressing CTL (cytotoxic T lymphocyte) (example 1 and figure. 1.). This suggests that the cytotoxic activity to carcinoma cells by CTL could be reinforced by administering these antibodies. In the carcinoma cells-transplanted animal model (Protein, Nucleic acid, and Enzyme (1981), vol.26, issue 3, p.208-22.) which uses syngeneic mouse of which cell lines artificially expressing PD-L1 derived from mastocytomas have been imported, administration of anti-PD-L1 antibody presented suppression of proliferation, invasion, and metastasis of carcinoma cells, and life prolongation of an individual (figure 2 and 3.). It was suggested that inhibition of PD-1 function or production could achieve an effect similar to the effect on inhibition of PD-L1 function by this antibody. This is based on non-proliferation of imported carcinoma cells in the cancer imported model using PD-1-deficient mice, and presents that inhibition of PD-1 function or production could be effective on cancer treatment (Example 5 and figure.3.).

[0044] Actually, it had been proven that administration of anti-PD-1 antibody significantly suppressed metastasis of imported carcinoma cells to liver in the cancer imported animal model (Example 13).

(…)

Claims

(…)

2. A composition for treatment of cancer comprising the immunosuppressive signal inhibitor of PD-1, PD-L1 or PD-L2.

(…)

7. The composition according to any one of claims 1 to 6, wherein the immunosuppressive signal inhibitor is one or more selected from an interaction inhibitor of PD-1 and PD-L1 or PD-1 and PD-L2, an intracellular signaling inhibitor of PD-1, and a production inhibitor of PD-1, PD-L1 or PD-L2.

8. The composition according to claim 7, wherein the interaction inhibitor of PD-1 and PD-L1 is one or more selected from a PD-1 antibody, a PD-L1 antibody, soluble PD-1, and soluble PD-L1.

9. The composition according to claim 8, wherein the PD-1 antibody is selected from an anti-human PD-1 antibody produced by a hybridoma internationally deposited as FERM BP-8392, a humanized anti-PD-1 antibody of a non-human antibody, and a human anti-human PD-1 antibody.

(…)

11. The composition according to claim 7, wherein the interaction inhibitor of PD-1 and PD-L1 or PD-1 and PD-L2, the intracellular signaling inhibitor of PD-1, or the production inhibitor of PD-1, PD-L1 or PD-L2 is one or more substances selected from a protein, a polypeptide, a peptide, a polynucleotide, a polynucleoside, an antibody or a derivative thereof, an organic synthesis compound, an inorganic compound, and a natural product.

13. A method for treatment of cancer, which comprises administering the immunosuppressive signal inhibitor of PD-1, PD-L1 or PD-L2.

De stand van de techniek

De navolgende publicaties 2.9.1 tot en met 2.9.13 behoren tot de stand van de techniek voor het octrooi, al dan niet volgens artikel 54 lid 3 van het Europees Octrooiverdrag (verder: EOV) omdat publicatie heeft plaatsgevonden na de eerste prioriteitsdatum van het octrooi.

Een octrooiaanvrage van 22 mei 2003, op 4 december 2003 gepubliceerd als WO 03/099196 A2 (verder: WO 196) met inroeping van de prioriteitsdatum 23 mei 2002, betreft Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency. Voorbeeld 25 van deze aanvrage ziet op Binding of hBAT to B lymphocytes, voorbeeld 26 op Binding of hBAT to CD4+ T cells increases upon activation of the cells en voorbeeld 27 op Binding of hBAT to activated T cells expressing CD25 and CD40-Ligand. Als resultaat van experiment 27 wordt vermeld: The results culminate to suggest that activation of T cells induces the expression of the hBAT binding protein in a manner that correlates with different activation stages.

Europees octrooi EP 0 742 795 B1 (verder: EP 795), waarvan de verlening is gepubliceerd op 23 september 1998, betreft Immuno-stimulatory monoclonal antibodies.

Een octrooiaanvrage van het Dana-Farber Cancer Institute van 23 augustus 2000, op 1 maart 2001 gepubliceerd als WO 01/14557 A1 (verder: WO 557) betreft PD-1, a receptor for B7-4, and uses therefor. Het abstract vermeldt: The invention identifies PD-1 as a receptor for B7-4. B7-4 can inhibit immune cell activation upon binding to an inhibitory receptor on an immune cell. Accordingly, the invention provides agents for modulating PD-1, B7-4, and the interaction between B7-4 and PD-1 in order to modulate a costimulatory or an inhibitory signal in an immune cell resulting in modulation of the immune response.

Internationale octrooiaanvrage PCT/US02/10371, ingediend op 2 april 2002, en op 10 oktober 2002 gepubliceerd als WO 02/079499 A1 (verder: WO 499) bouwt voort op WO 557 en heeft deels dezelfde inhoud.

Internationale octrooiaanvrage PCT/US01/20964 van 28 juni 2001, op 3 januari 2002 gepubliceerd als WO 02/00730 A2 (verder: WO 730), betreft PD-L2 molecules: novel PD-1 ligands and uses therefor.

In het artikel “PD-1:PD-L inhibitory pathway affects both CD4+ and CD8+ T cells and is overcome by IL-2” van L.L. Carter e.a. , in Eur. J. Immunol. 2002.32:634-643 (verder: Carter) wordt het volgende vermeld op pagina 641:

Thus, therapeutic modulation of the PD-1:PD-L pathway may be useful in situations where tolerance is being abrogated (tumors) or generated (transplantation).

(…)

In summary, we show that engagement of the PD-1:PD-L inhibitory pathway can potently inhibit the proliferation and IL-2 production of murine2. T cells.

In het artikel “Engagement of the PD-1 Immunoinhibitory Receptor by Novel B7 Family Member Leads to Negative Regulation of Lymphocyte Activation”, G.J. Freeman e.a.., in J. Exp. Med., Volume 192, nr. 7, 2 oktober 2000, pp. 1027-1034 (verder: Freeman) wordt het volgende vermeld op pagina 1031 respectievelijk 1033:

These results show that PD-L1 can attenuate TCR-mediated T cell proliferation. Furthermore, the failure of PD-L1 to inhibit PD-1-deficient T cells indicates that PD-L1 conveys this signal via its interaction with PD-1.

(…)

PD-L1 is expressed constitutively by nonlymphoid, parenchymal organs such as the heart, placenta, skeletal muscle, and lung, but not the small intestine (16; Fig. 3 D). PD-L1 is also expressed in some cancers, as three ESTs are from human ovarian tumors. This raises the possibility that some tumors may use PD-L1 to inhibit an antitumor immune response.

In het artikel “PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation”, van Y. Latchman e.a. in Nature Immunology, Volume 2, nr. 3, maart 2001, pp. 261-268 (verder: Latchman) wordt het volgende vermeld op pagina 266 respectievelijk 267:

Thus, we have described a subfamily of inhibitory molecules within the B7-CD28 family. The PD-L-PD-1 pathway may play a key role in the induction and/or maintenance of peripheral tolerance and autoimmune disease. The expression of PD-1 ligands in peripheral tissues suggests that this pathway may dampen inflammatory responses at these sites. It is worth noting that PD-L1 and PD-L2 mRNA expression are up-regulated in a variety of tumor cell lines. Cell surface expression of PD-L1 was confirmed in three of four human breast cancer lines examined. These findings give impetus to the investigation of whether PD-L expression on tumors attenuates anti-tumor responses as well as the role of the PD-1 pathway in the pathogenesis of human autoimmune disease. Because PD-L1 and PD-L2 can inhibit effector T cell proliferation and cytokine production, the PD-L-PD-1 pathway may be an attractive therapeutic target. Blocking the PD-1 pathway may enhance anti-tumor immunity, whereas stimulating this pathway may be useful for down-regulating ongoing immune responses in transplant rejection and autoimmune and allergic diseases.

In het artikel “Spinning Molecular Immunology into successful immunotherapy”, van Drew M. Pardoll, in Nature reviews, Immunology, vol. 2, april 2002, pp. 227-238 (verder: Pardoll) wordt het volgende vermeld op pagina 235:

Allison and colleagues have shown that the transient in vivo blockade of Ctla4 with a blocking antibody administered at the time of vaccination with a GM -CSF-transduced tumour vaccine can significantly enhance vaccine potency, which leads to the regression of established tumours.

(…)

PD1-knockout mice do not develop the broad hyperimmune organ infiltrates that Ct1a4-knockout mice develop but, rather, they have a more focal autoimmunity. Therefore, PD1 is an interesting potential target for blockade in the context of immunization, analogous to CTLA4 blockade.

In het boek Principles and practise of the biologic therapy of cancer, Steven A. Rosenberg (red.) – derde druk, Philadelphia, 2000 (verder: Rosenberg e.a.), is op pagina 891 van hoofdstuk 25 het volgende vermeld:

INHIBITORY SIGNALS MEDIATED BY CTLA-4 MAY PLAY A ROLE IN PERIPHERAL TOLERANCE

The fact that we and others have shown that administration of CTLA-4 antibody-enhanced T-cell response to peptides and super antigens in vivo led us to explore the effects of CTLA-4 blockade in several models of autoimmunity. One model that has been examined extensively is experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), a murine model of multiple sclerosis. This disease is characterized by TH1-CD4+ responses that are antigens in the central nervous system (CNS), either myelin-basic protein or proteolipid protein. Immunization of certain susceptible strains of mice, such as SJL or PLJ with peptides derived from these proteins, leads to a cycling progressing and remitting paralysis accompanied by infiltration of the CNS with autoreactive T cells. We and others have shown that administration of CTLA-4 antibodies during either immunization or during active disease can exacerbate the severity of both clinical and histopathologic signs of disease and prolong it, confirming again the ability of CTLA-4 blockade to enhance and perhaps sustain T-cell responses (20-22). More recently, we have sought to address the role of CTLA-4 during induction of EAE-like syndromes in normally resistant mice on immunization with CN tissues. For example, we have found that immunization of Balb/c mice with homogenized syngeneic spinal cord emulsified in complete Freund's adjuvant does not lead to T-cell infiltration of the CNS nor to clinical manifestation of EAE. However, similar immunization together with anti- CTLA-4 leads to extensive CNS infiltration and to clinical signs of EAE (Hurwitz and Allison, manuscript in preparation). Although our work on the basis for this effect is continuing, the explanation that we favor is that CTLA-4 lowers the threshold of activation, allowing responses of self-reactive T cells and the breaking of peripheral tolerance. These data support the notion that CTLA-4 may play a role in the maintenance of peripheral tolerance.

Het artikel “Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: A potential mechanism of immune evasion”, H. Dong e.a., in Nature Medicine, volume 8, nr. 8, augustus 2002, pp. 793 - 800 (verder: Dong), is online gepubliceerd op 24 juni 2002.

In een overzichtsartikel “The B7-CD28 superfamily”, van Alene H. Sharp en Gorden J. Freeman in Nature reviews, Immunology, vol. 2, februari 2002, pp. 116 - 126 (verder: Sharp en Freeman) wordt het volgende vermeld:

(pagina 116)

The B7-1/B7-2-CD28/CTLA-4 pathway is crucial in regulating T-cell activation and tolerance. New B7 and CD28 molecules have recently been discovered and new pathways have been delineated that seem to be important for regulating the responses of previously activated T cells. Several B7 homologues are expressed on cells other than professional antigen-presenting cells, indicating new mechanisms for regulating T-cell responses in peripheral tissues. Some B7 homologues have unknown receptors, indicating that other immunoregulatory pathways remain to be described. Here, we summarize our current understanding of the new members of the B7 and CD28 families, and discuss their therapeutic potential.

(pagina 121, bijschrift bij Figuur 4)

PD-1 contains two tyrosines in its cytoplasmic tail, forming ITIM and ITSM motifs. Mutation of the ITSM tyrosine but not the ITIM tyrosine abolishes PD-1-mediated inhibitory activity. The signalling pathways by which PD-1 exerts its effects are just beginning to be understood. Ligation

of TCR and PD-1 can lead to tyrosine phosphorylation (P) and activation of SHP-2, resulting in dephosphorylation of signalling molecules and reduced cytokine mRNA synthesis. Ligation of both PD-1 and the BCR can inhibit tyrosine phosphorylation of effector signalling molecules.

(pagina 122)

Not all studies support an inhibitory role for PD-L1 and PD-L2. Two studies indicate that these B7 homologues can co-stimulate T-cell proliferation.

(pagina 123)

The reasons for the contradictory results of studies with PD-1 ligands are not known. One important difference is the use of resting T cells in most of the studies indicating a co-stimulatory function for PD-1 ligands, and the use of previously activated T cells in studies pointing to an inhibitory role. However, some experiments with resting T cells also show inhibition. One

possible explanation might be that there is, in parallel to the B7-CD28/CTLA4 pathway, a second receptor for PD-1 ligands with the capacity to deliver a stimulatory signal like CD28. The observation that PD-L1-Ig and anti-CD3 mAb do not stimulate Pd-1-/-T cells militates against this possibility; only a loss of inhibition compared with wild-type T cells is observed in Pd-1-/-T cells. In addition, binding of PD-L1-Ig to unstimulated T cells has not been detected (G. Freeman, unpublished observations). Studies using blocking antibodies and knockout mice are needed to resolve these differences.

(pagina 124-125)

The PD-L1/PD-L2-PD-1 pathway has revealed a new means by which T- and B-cell responses are regulated. The expression of PD-L1 and PD-L2 on non-lymphoid tissues indicates that they might downregulate self-reactive T- or B-cell responses in peripheral tissues. Increased expression on tumours might assist in immune evasion. The expression of PD-1 ligands on tumours gives impetus to investigations into whether the expression of PD-1 ligands on tumours attenuates anti-tumour responses. Blockade of PD-1 signals might enhance anti-tumour responses, in a similar way to CTLA-4 blockade. In order to manipulate this pathway effectively, further studies are needed to clarify: (1) the functions of PD-L1 and PD-L2 as stimulatory or inhibitory ligands; (2) whether PD-L1 and PD-L2 have overlapping or unique functions; (3) whether PD-1 and CTLA-4 have distinct or overlapping functions in downregulating T-cell activation and tolerance in vivo (TABLE 2); and (4) the functional interactions between the B7-CD28, B7-CTLA-4 and PD-1-PD-L1/PD-L2 pathways.

In de database Biosis Previews is op 21 februari 2002 een abstract opgenomen van het artikel “The role of in vivo PD-1/PD-L1 interactions in syngeneic and allogeneic antitumor responses in murine tumor models” van K. Zuberek e.a. Het artikel is blijkens de database kennelijk gepubliceerd in het tijdschrift Blood, 16 november 2001, Vol. 98, Nr. 11 deel 2, p. 42b. Dit abstract houdt onder meer het volgende in:

PD-1 is a transmembrane protein containing an immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif, and is expressed on activated lymphoid and myeloid cells. Studies using PD-l-deficient mice have shown that

PD-1 is involved in the maintenance of peripheral self-tolerance by negatively regulating immune responses. Two new members of the B7 gene family, PD-L1 and PD-L2, have been identified as ligands for PD-1. Engagement of PD-1 by PD-L1 inhibits T cell receptor-mediated proliferation of T cells and cytokine secretion. We have demonstrated that PD-L1 is constitutively expressed in murine tumor cells, and that this expression is highly regulated in vitro by IFN-g. Therefore, we speculated that in vivo PD-1/PD-L1 interactions may downregulate antitumor immune responses leading to ineffective tumor immunosurveillance. In this report we studied the role of in vivo PD-1/PD-L1 interactions in various murine tumor models. (…) Overall, our results suggest that in vivo PD-1/PD-L1 interactions do not have a clinically detectable downregulatory effect on immune mechanisms regulating tumor growth or tumor rejection.

latere publicaties

Programmed Death-1 Targeting Can Promote Allograft Survival”, van Engin Özkaynak e.a., in The Journal of Immunology, 2002, pp. 6546 - 6553 (verder: Özkaynak e.a), is eind 2002 (dus na de eerste prioriteitsdatum van het octrooi) gepubliceerd. Het artikel houdt onder meer in:

(pagina 6546)

The recently identified CD28 homolog and costimulatory molecule programmed death-1 (PD-1) and its ligands, PD-L1 and PD-L2, which are homologs of B7, constitute an inhibitory regulatory pathway of potential therapeutic use in immune-mediated diseases.

(pagina 6552)

We prepared PD-L1.Ig and PD-L2.Ig and showed that each bound specifically to PD-1 transfectants and suppressed Ag-induced cytokine production, consistent with the data of Freeman and colleagues (23, 24). Freeman and colleagues (23, 24) showed PD-L1.Ig had no effect on proliferation of PD-1-/-T cells, indicating that PD-L1.Ig attenuates TCR-mediated T cell proliferation via its interaction with PD-1, and also reported that PD-L1.Ig-induced inhibition of T cell proliferation was linked with decreased production of IFN-y and IL-10. However, Chen and colleagues (22) have reported that ligation of PD-1 by PD-L1.Ig can costimulate T cell proliferation and promote IL-10 production. In addition, Tseng et al. (25) found that PD-L2.Ig could costimulate T cell proliferation and enhance IFN-y production. Hence, depending upon as-yet-little-understood effects of PD-1 ligation, including the experimental conditions and indeed the nature of the PD-1 ligand used, differing effects may be observed. The effects of the fusion proteins on T cell functions in vitro can also vary considerably depending upon whether the ligands are immobilized or present in soluble form (22-25), such that a future formal side-by-side comparison of their effects under varying conditions may well be informative. Thus, the very limited current knowledge of these pathways is such that an inhibitory effect may be a function of 1) delivery of a negative signal via PD-1 ligation or 2) interruption of a costimulatory signal for T cell activation and function, and may vary in extent depending upon whether PD-1 ligation involves soluble or immobilized ligand.

Het artikel “Expression of Programmed Death 1 ligands by Murine T Cells and APC”, van Tomohide Yamazaki e.a., in The Journal of Immunology, 2002, pp. 5538 - 5545 (verder: Yamazaki e.a), is eveneens na de eerste prioriteitsdatum van het octrooi gepubliceerd (het artikel is geaccepteerd voor publicatie op 3 september 2002). Het artikel vermeldt op pagina 5538 onder meer:

Recently, two new members of the B7 family, B7-H1 (PD-L1) and B7-DC (PD-L2), have been identified to be the ligands for PD-1 (10-13). In vitro studies have shown that the engagement of PD-1 by B7-H1 or B7-DC inhibited TCR-mediated T cell proliferation and cytokine production (IFN-y, IL-10, IL-4, and IL-2) (11, 12). These results indicated that the cross-linking of PD-1 by B7-H1 or B7-DC leads to down-regulation of T cell responses, However, not all studies support the inhibitory role for B7-H1 and B7-DC. Our previous study has shown that resting T cells stimulated with immobilized anti-CD3 and B7-DC-Ig exhibited enhanced

proliferation and IFN-y production (13). Another group has also indicated that when T cells were stimulated with low levels of anti-CD3 and immobilized B7-H1-Ig, proliferation and production of IFN-y, GM-CSF, and IL-10 were enhanced (10, 14). These results indicated that B7-H1 and B7-DC could costimulate T cell proliferation and cytokine production. The reason for these contradictory results remains unknown. One possible explanation may be the presence of a second receptor for B7-H1 and B7-DC, which delivers a stimulatory signal. Alternatively, since the ITSM in CD150 has been implicated in both positive and negative signaling, the ITSM in PD-1 may also be responsible for positive or negative signaling via PD-1 (7).

Het hierna te bespreken CT-011-antilichaam wordt door de onderneming Curetech op de markt gebracht. Een (ongedateerde) presentatie van een lid van de wetenschappelijke adviesraad van Curetech houdt onder meer het navolgende in.

Een artikel van Locke J. Bryan en Leo I. Gordon getiteld “Pidilizumab in the treatment of diffuse large B-cell lymphoma”, gepubliceerd in Expert Opin. Biol. Ther. (2014) 14(9):1361-1368 (verder: Bryan), vermeldt:

1. Introduction

Pidilizumab (CT-011) is a humanized mAb that binds to programmed death-1 (PD-1) receptor (Box 1). PD-1 is an inhibitory receptor belonging to the B7-receptor family that is expressed on lymphocytes and myeloid cells.

Een abstract van R. Rotem-Yehudar e.a. getiteld “CT-011, a humanized

monoclonal antibody, interacts with the PD-1 receptor and modulates survival and

trafficking signals in effector/memory T lymphocytes”, opgenomen als abstract 2410 in de congresbundel Proc Am Assoc Cancer Res; 2009 Apr 18-22 Denver, CO. (Philadelphia (PA): AACR; 2009), vermeldt:

(…)

Results: Here we demonstrate that CT-011 interacts with the PD-1 receptor and blocks its function; the antibody is shown to specifically bind a conserved epitope on both the human and mouse PD-1 receptors in

pull down experiments, using null cells transfected with the respective human and murine PD-1 genes. CT-011 (1ug/ml) inhibits spontaneous or FAS-ligation-induced cell death processes and enhances the survival of

human antigen-challenged effector/memory CD4+CD45RO+ lymphocytes. This activity is comparable to that obtained with a commercial PD-1 blocking antibody. CT-011’s activity is mediated via the PI3K pathway as demonstrated by applying signal transduction inhibitors to the same assay system. Consistent with its enhancing effect on lymphocyte survival, CT-011 increases the intracellular levels of BclXL, a survival protein, in human CD4+ cells and reduces the levels of activated caspase 8 in CD4+CD45RO+ but not in CD4+CD45RO- suggesting that it modulates two apparently separated apoptotic pathways in specific subsets of T lymphocytes. Furthermore, antigen- challenged CD4+CD45RO+ lymphocytes incubated in the presence of CT-011 (1ug/ml) have shown increased trafficking in SDF-1 gradient in a chemotaxis test, noted even at high concentration levels of SDF-1 (500ng/ml) as compared to lymphocytes cultures incubated with isotype control antibody.

Conclusions: CT-011 binds a unique conserved epitope on the PD-1 receptor and blocks its activity. This specific interaction results in intracellular signaling affecting the survival and trafficking properties of

antigen-challenged effector/memory CD4+CD45RO+ lymphocytes.(…)

Een presentatie van M. Atkins voor de 2014 ASCO Annual Meeting houdt onder meer het volgende in:

Het artikel “Anti-PD-1 synergizes with cyclophosphamide to induce potent anti-tumor vaccine effects through novel” van M. Mkrtichyan e.a., in Eur. J. Immunol. 2011, 41:2977-2986, bevat onder meer de volgende experimentele gegevens (onderstreping toegevoegd door de rechtbank):

CT-011 partially blocks tumor-induced suppression of T conventional cell proliferation in vitro

One known mechanism of action of anti-PD-1 antibodies in enhancing immune effect is by blocking the suppressive effect of the PD-1/PDL-1 interaction on T-cell function, which has been shown to be beneficial in terms of elicitation of anti-tumor efficacy [35]. We found that PDL-1 is highly expressed on TC-1 cells (Fig. 2A). To test whether CT-011 is contributing to tumor response by blocking the effect of tumor on CD41 T cells, we tested the ability of CT-011 antibody to block/inhibit the tumor-mediated suppression of T-cell proliferation. We co-incubated TC-1 cells with TCR-stimulated CFSE-labeled CD41CD25- T conventional (Tconv)

cells in the presence and absence of CT-011 antibody and analysed T-cell proliferation. While at a 1:1 ratio TC-1 cells dramatically suppress proliferation of Tconv cells, CT-011 significantly recovers part of the ability of Tconv cells to proliferate (Fig. 2B and C) compared with isotype control antibody (p<0.001). Not surprisingly, when PDL-1-IgG protein was added instead of CT-011 into TC-1/Tconv cell co-culture, we observed further inhibition of Tconv cell proliferation, indicating the different mechanistic effects for CT-011 and PDL-1-IgG (Fig. 2B). These experiments demonstrate that blockade of PD-1/PDL-1 interaction with CT-011 partially overcomes one of the tumor-mediated inhibitory checkpoints.

WO 557

Conclusies 1, 8, 19 en 22 van WO 557 luiden:

1. A method for modulating an immune response comprising contacting an immune cell with an agent that modulates signaling via PD-1 to thereby modulate the immune response.

(..)

8. The method of claim 1, wherein the signaling via PD-1 is inhibited using an agent selected from the group consisting of: a blocking antibody that recognizes PD-1, a non-activating form of B7-4, an antibody that recognizes B7-4, and a soluble form of PD-1.

19. A method for treating a subject having a condition that would benefit from upregulation of an immune response comprising administering an agent that inhibits signaling via PD-1 in a immune cell of the subject such that a condition that would benefit from upregulation of an immune response is treated.

(…)

22. The method of claim 19, wherein the condition is selected from the group consisting of: a tumor, a neurological disease or an immunosuppressive disease.

Pagina 4, regels 4 tot en met 6, respectievelijk pagina 9, regel 27 e.v. van de beschrijving vermelden:

In one embodiment, the signaling via PD-1 is inhibited using an agent selected from the group consisting of: a blocking antibody that recognizes PD-1, a non-activating form of B7-4, an antibody that recognizes B7-4, and a soluble form of PD-1.

(…) While transmission of an inhibitory signal leads to downmodulation in immune cell responses (and a resulting downmodulation in the overall immune response), the prevention of an inhibitory signal (e.g., by using a non-activating antibody against PD-1) in immune cells leads to upmodulation of immune cell responses (and a resulting upmodulation of an immune response).

WO 557 bevat het volgende voorbeeld.

Example 18. Administration of Soluble B7-4Fc Exacerbates Disease in a Murine

Model.

To determine if modulation of the B7-4/PD-l pathway has immunoregulatory activity in vivo, the protein was evaluated in a murine model of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) that shares many clinical and pathological features with the human disease multiple sclerosis. Female SJL/J mice were immunized with 100 g of proteolipid protein (PLP) in complete Freund's adjuvant. Ten days later, spleens were harvested, processed to single cell suspensions and then restimulated in vitro with 5g of PLP for 96 hours. Cells were washed three times in PBS and then 15xl06 cells transferred to naive SJLIJ mice by intraperitoneal injection. The adoptive transfer of autoreactive T cells results in acute paralysis of recipient mice which manifests as loss of tail tone with subsequent progression to full hind limb paralysis. This paralytic episode coincides with marked infiltration of activated T cells and macrophages in the CNS. Under most conditions, this is an acute model of disease with spontaneous recovery occurring after a short period of paralysis. For evaluation of B7-4Fc, mice were injected subcutaneously with 200g of the protein in 100 l of sterile saline on days 0, 2, 4, 7 and 11 after cell transfer (n=l0). Control mice (n=10) received an equal volume of saline only. All animals were monitored regularly for clinical signs of disease which were scored as follows: 1. Loss of tail tone; 2. Hind limb weakness/partial hind limb paralysis; 3. Complete hind limb paralysis; 4. Hind and forelimb paralysis; 5. Moribund.

In the experiment shown in Figure 27, the incidence and onset of clinical disease were similar in both groups. Mice treated with the B7-4Fc however, developed severe disease with the majority of animals rapidly progressing to complete hind and forelimb paralysis (9/10 and 1/10 for B7-4Fc and control mice respectively). Mortality associated with clinical signs of disease was 10% in the control group and 70% in the B7-4Fc treated mice. In addition, recovery from clinical disease was substantially delayed in the B7-4Fc treated mice that did survive despite the fact that treatment was discontinued on day 11.

In conclusion, using an adoptive transfer model of T cell mediated autoimmunity, administration of soluble B7-4Fc exacerbates clinical signs of disease resulting in increased mortality and delayed recovery from paralysis. These findings are consistent with enhanced activation/infiltration of inflammatory cells into the CNS and clearly demonstrate the immunoregulatory potential for the B7-4Fc protein in vivo.

KEYTRUDA

Op de website www.keytruda.com verstrekt MSD onder meer de navolgende informatie met betrekking tot de werking van het voor de Amerikaanse markt beschikbare geneesmiddel KEYTRUDA.

In het kader van een schikking in een kort geding tussen partijen heeft MSD aan Ono de navolgende informatie over KEYTRUDA verschaft.

MSD vorderde in conventie aanvankelijk, bij vonnis, voor zover mogelijk uitvoerbaar bij voorraad:

(i) vernietiging van het Nederlandse deel van EP 878;

veroordeling van Ono in de volgens artikel 1019h Rv3.te begroten proceskosten.

Vordering ii heeft zij bij pleidooi ingetrokken.

MSD baseert haar vordering (i) op de navolgende, zakelijk weergegeven stellingen.

Prioriteit

Prioriteit I ziet op antilichamen die de wisselwerking tussen PD-1 en PD-L1 remmen. Prioriteit I ziet niet, zoals het octrooi, ook op antilichamen die de wisselwerking tussen PD-1 en PD-L2 remmen. De conclusies van EP 878 zijn dus breder dan Prioriteit I.

Prioriteit I en Prioriteit II bevatten geen technische gegevens die de geschiktheid van een anti-PD-1-antilichaam dat het immuunonderdrukkende signaal van PD-1 remt aantonen voor de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van kanker. Prioriteit I bevat geen experimenten met een anti-PD-1-antilichaam. De resultaten met een PD-1 knockout muis (een muis waarbij het gen voor PD-1 is uitgeschakeld, ‘knocked out’, en die dus geen PD-1 maakt- Rb.) zijn niet representatief voor een anti-PD-1-antilichaam.

Prioriteit I en Prioriteit II beperken zich tot antilichamen die binden aan het extracellulaire domein van het PD-1 molecuul. Deze beperking is niet aanwezig in EP 878.

Gezien het voorgaande kan Ono geen geldig beroep doen op Prioriteit I of II.

Nieuwheid

EP 878 is niet nieuw ten opzichte van WO 196. WO 196 openbaart een anti-PD-1-antilichaam, hBat (in latere publicaties ook wel CT-011 genoemd), dat het immuunonderdrukkende signaal van PD-1 remt voor gebruik bij de behandeling van kanker. De therapeutische werking van hBat wordt in WO 196 aangetoond door middel van in vivo muisexperimenten. Het feit dat hBat het immuunonderdrukkende signaal van PD-1 remt, maakt het tot een anti-PD-1-antilichaam als geclaimd in EP 878. Het is daarvoor niet noodzakelijk dat het antilichaam aan PD-1 bindt.

Bovendien bindt hBat wel degelijk aan PD-1. Dit volgt uit (i) voorbeelden 25, 26 en 27 van WO 196 waaruit moet worden afgeleid dat hBAT bindt aan B-cellen en geactiveerde T-cellen, die zoals bekend beide PD-1 tot expressie brengen (ii) de onder 2.12 vermelde presentatie van een lid van de wetenschappelijke adviesraad van Curetech, (iii) het onder 2.13 weergegeven artikel van Bryan, het onder 2.14 weergegeven abstract en de onder 2.15 weergegeven presentatie. In EP 795 wordt het mBAT-1 antilichaam geopenbaard. Omdat de CDRs (complementary determining regions) van mBAT-1 identiek zijn aan die van hBAT, is mBAT-1 eveneens een anti-PD-1-antilichaam in de zin van EP 878.

EP 878 is niet nieuw ten opzichte van WO 557 en WO 499. WO 557 en WO 499 openbaren beide alle kenmerken van de conclusies van het octrooi, waaronder een humaan anti-PD-1-antilichaam. In het octrooi wordt als enig nieuw kenmerk vermeld the explicit suggestion or demonstration dat een anti-PD-1-antilichaam gebruikt kan worden voor in vivo behandeling van kanker. Dit kenmerk wordt echter reeds geopenbaard in de conclusies 19 en 22 van WO 557 terwijl voorbeeld 18 aantoont dat het moduleren van de PD-1: PD-L1-pathway werkt. Het daarin gebruikte PD-L1-Fc fragment – in het voorbeeld genoemd B7-4Fc – richt zich op PD-1 omdat het PD-L1 gedeelte van dat fragment zal binden aan de PD-1-receptor. Dit resulteert in inmenging in de PD-1:PD-L1 wisselwerking en maakt genoemd PD-L1-Fc een antilichaam in de zin van het octrooi. Behandeling van muizen met dit anti-PD-1-antilichaam leidt tot een verslechtering van de symptomen van de auto-immuunziekte EAE, hetgeen bewijst dat het model in vivo werkte om het immuunonderdrukkende signaal van PD-1 te remmen. Voor zover Ono meent dat WO 557 geen nawerkbare openbaring inhoudt, ligt de bewijslast bij haar.

Inventiviteit

Alle conclusies van EP 878 zijn voor de hand liggend ten opzichte van de stand van de techniek en dus niet inventief.

EP 878 is voor de hand liggend uitgaande van WO 557. WO 557 openbaart de modulering van de PD-1:PD-L1 pathway voor de behandeling van kanker en beveelt expliciet aan daarvoor een anti-PD-1-antilichaam te gebruiken. Het objectieve probleem dat ten opzichte van WO 557 wordt opgelost, kan worden geformuleerd als: de daadwerkelijke realisatie van de in WO 557 gedane aanbeveling om een anti-PD-1-antilichaam te gebruiken voor de up-regulatie van de immuunrespons, in het bijzonder voor de behandeling van kanker in vivo. Het oplossen van dit probleem vereist geen inventiviteit omdat het voor de hand liggend is om de werking van een anti-PD-1-antilichaam, waarvan bekend was dat dit de PD-1:PD-L1 pathway moduleerde, te testen voor toepassing in de behandeling van kanker. De gemiddelde vakman (verder: de vakman) had daarnaast een redelijke verwachting van succes die hij ontleende aan WO 557, de algemene vakkennis en voorts uit Freeman, Latchman, Carter en Pardoll. De publicaties geven de vakman een redelijke verwachting dat een anti-PD-1-antilichaam bruikbaar zou zijn bij de behandeling van kanker. De vakman zou deze verwachting testen en daarbij geen moeilijkheden voorzien noch tegenkomen. Bij pleidooi heeft MSD nog aangevoerd, onder verwijzing naar rechtspraak van deze rechtbank (26 januari 2011, 343983/HA ZA 09-2540, Glaxo / Sandoz) dat de uitvinding in het licht van WO 557 niet inventief is omdat geen sprake is van een te overwinnen vooroordeel dat de vakman zou afhouden van het door WO 557 voorgestelde gebruik van anti-PD-1 antilichamen tegen kanker.

Ook uitgaande van Freeman, Latchman, Carter of Pardoll ontbreekt het WO 878 aan inventiviteit. De redenering die geldt voor WO 557 geldt mutatis mutandis ook voor deze documenten.

EP 878 is voorts voor de hand liggend ten opzichte van WO 730. WO 730 behandelt methodes voor up-regulatie van de immuunrespons waarbij de wisselwerking tussen PD-1:PD-L1 en PD-1:PD-L2 wordt geblokkeerd met een antilichaam, en WO 730 bespreekt dat de PD-1:PD-L1 pathway gebruikt kan worden bij de behandeling van kanker. Uitgaande van WO 730 is het gebruik van een anti-PD-1-antilichaam een voor de hand liggende stap. WO 730 geeft dus verdere ondersteuning aan de redelijke verwachting van succes van de vakman.

Het was op de prioriteitsdatum aangetoond dat het blokkeren van de werking van CTLA-4 met een antagonistisch anti-CTLA-4-antilichaam resulteerde in up-regulatie van de immuunrespons bij muizen die daardoor genazen van kanker. De vakman was ermee bekend dat het moduleren van de CTLA-4-pathway met een antilichaam veelbelovend leek als immunotherapie voor de behandeling van kanker en dat het werd onderzocht in fase I klinische studies. Tussen CTLA-4 en PD-1 bestaan significante gelijkenissen in structuur en in het remmend mechanisme. De vakman zou daarom ook aan dit zogeheten CTLA-4-paradigma een redelijke verwachting van succes ontlenen.

Indien wordt geoordeeld dat geen recht bestaat op Prioriteit I, dan is EP 878 evenmin inventief ten opzichte van WO 499 en ten opzichte van een artikel van Y. Iwai e.a. “Involvement of PD-l1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L 1 blockade”, in PNAS, 17 september, 2002, vol. 99, nr. 19, pp. 12293-12297 (verder: Iwai)

EP 878 is tot slot niet inventief op basis van de zogenaamde try-and-see jurisprudentie van het EOB. De vakman had geen enkele reden de suggestie uit de stand van de techniek om een tumor te behandelen door het toedienen van een anti-PD-1-antilichaam niet te volgen. Alles dat vereist was om een daarvoor beslissend experiment uit te voeren was voorhanden. De vakman voorzag geen problemen bij het bereiken van het gewenste effect, noch kwam hij die problemen tegen.

Toegevoegde materie

Het octrooi bevat toegevoegde materie ten opzichte van de aanvrage omdat ten opzichte van de aanvrage de navolgende ontoelaatbare selecties zijn gemaakt: i) het doel van de immuunonderdrukkende signaalremmer dient te worden gekozen (PD-1, PD-L1 of PD-L2), ii) er dient een selectie te worden gemaakt uit de mogelijke mechanismen waarmee de immuunonderdrukking wordt geremd (een remmer van de wisselwerking tussen PD-1en PD-L1 of PD-1 en PD-L2, een remmer van de intracellulair afgegeven signalen van PD-1 of een remmer van de productie van PD-1 of één van zijn liganden), iii) als wordt gekozen voor een remmer van de wisselwerking tussen PD-1en PD-L1, moet die remmer (inhibitor) worden gekozen uit één van de in conclusie 7 en 8 van de aanvrage genoemde, iv) voorts moet een selectie worden gemaakt uit de typen middelen die worden genoemd in conclusie 11 van de aanvrage, en v) de conclusies 2 en 4 vereisen een selectie uit de in conclusie 9 van de aanvrage genoemde antilichamen.

Nawerkbaarheid

Het octrooi bevat geen experimentele gegevens die laten zien dat het gebruik van een anti-PD-1-antilichaam dat het immuunonderdrukkende signaal van PD-1 remt, werkt voor de behandeling van kanker bij mensen. Het geclaimde technische effect is speculatief.

De conclusies omvatten elk anti-PD-1-antilichaam dat het immuunonderdrukkende signaal van PD-1 remt. Het octrooi stelt de vakman echter niet in staat om zonder onevenredige inspanning alle geclaimde antilichamen te verkrijgen.

EP 878 leert bovendien niet welke specifieke vormen van kanker kunnen worden behandeld met het geclaimde antilichaam. Het is volstrekt onzeker of de experimenten van EP 878 ook zouden werken tegen vormen van kanker die geen PD-L1 tot expressie brengen. Inmiddels is gebleken dat geen objectieve respons is waargenomen bij patiënten met darmkanker, meervoudig myeloom, en prostaatkanker.4.

Ono heeft hiertegen, voor zover thans van belang, zakelijk weergegeven het navolgende ingebracht.

Prioriteit

Dat Prioriteit I niet naar de interactie tussen PD-1 en PD-L2 verwijst, is niet relevant. Voldoende is dat uit Prioriteit I het gebruik van een anti-PD-1-antilichaam dat het immunosuppressieve signaal van PD-1 onderdrukt voor de behandeling van kanker direct en ondubbelzinnig kan worden afgeleid. Dat is het geval.

Het is op basis van Prioriteit I plausibel dat anti-PD-1-antilichamen bij de behandeling van kanker een therapeutisch effect hebben.

Uit een vergelijking van de onderste twee grafieken van figuur 4 volgt dat de PD-1 knockout muizen later een tumor ontwikkelen dan de PD-1 Tg muizen (muizen die wél PD-1 tot expressie brengen) en dat de tumor bovendien veel langzamer groeit na injectie met de B16 melanoomcellen die PD-L1 tot expressie brengen (melanoom is een vorm van huidkanker). De tumorgroei in de knockout muizen is bovendien veel kleiner dan in de wildtype muizen die met dezelfde melanoomcellen werden geïnjecteerd (de grafiek rechtsboven in figuur 4). Door PD-1 te blokkeren, waarvoor de knockout muizen model staan, wordt tumorgroei geremd.

Voorbeeld 5 vergelijkt muizen die wel PD-1 tot expressie brengen (links), met PD-1 knockout muizen (rechts). In de PD-1 knockout muizen ontstaat geen tumor.

Uit de combinatie van voorbeelden 4 en 5 blijkt dat het wegnemen van de inhiberende werking van de PD-1 receptor verschillende typen kanker kan remmen of voorkomen.

Net als EP 878 maakt Prioriteit I geen onderscheid tussen antilichamen die binden aan het extracellulaire domein van PD-1 en andere anti-PD-1-lichamen.

Nieuwheid

Uit de beschrijving van het octrooi volgt dat niet elke stof die het immuunonderdrukkende signaal van PD-1 remt een anti-PD-1-antilichaam in de zin van conclusie 1 is. Conclusie 1 vereist een antilichaam dat bindt aan PD-1. Het (muriene of humane) BAT-1 antilichaam van WO 196 en WO 795 bindt niet aan PD-1. Dit blijkt uit een vergelijking van de aminozuursequentie van PD-1 met die van de drie peptiden waaraan mBAT-1 bindt, welke vergelijking geen enkele homologie tussen die peptiden en PD-1 toont. Voorts blijkt uit een zogenaamde microarray analyse dat Daudi-cellen, waarmee BAT-1 antilichamen worden opgewekt, geen PD-1 tot expressie brengen. Ook daaruit volgt dat BAT-1 antilichamen niet binden aan PD-1. Door BMS (Bristol-Myers Squibb Company), licentiehouder van Ono, uitgevoerde bindingsexperimenten tonen hetzelfde aan.

Voorbeeld 18 van WO 557 betreft geen diermodel voor kanker, maar voor een auto-immuunziekte. Uit dat voorbeeld is dus niets af te leiden over de toepasbaarheid van PD-1 antilichamen bij kanker. In dit verband wordt verwezen naar de overgelegde verklaring van Prof. Rudd in de Engelse procedure. Er is bovendien geen bewijs dat het in voorbeeld 18 gebruikte PD-L1-Fc bindt aan PD-1. In conclusie 22 is evenmin sprake van het gebruik van een anti-PD-1-antilichaam. WO 557 bevat geen directe en ondubbelzinnige beschrijving van het gebruik van een anti-PD-1-antilichaam dat het immuunonderdrukkende signaal van PD-1 remt voor de behandeling van kanker. In elk geval ontbreekt een nawerkbare beschrijving omdat het therapeutisch effect van anti-PD-1-antilichamen bij de behandeling van kanker niet plausibel wordt gemaakt. WO 499 bevat evenmin als WO 557 een experiment dat het therapeutisch effect van een anti-PD-1-antilichaam bij de behandeling van kanker plausibel maakt.

Inventiviteit

WO 557 is geen geschikt uitgangspunt voor de beoordeling van de inventiviteit omdat het tegenstrijdigheden bevat en niet nawerkbaar is. Als meest nabij stand van de techniek moet Dong worden aangemerkt zoals ook de oppositieafdeling heeft gedaan. Het verschil tussen EP 878 en Dong (en eveneens tussen EP 878 en WO 557) is dat een anti-PD-1-antilichaam dat het immuunonderdrukkende signaal van PD-1 remt, wordt gebruikt voor het behandelen van kanker in plaats van een anti-PD-L1-antilichaam. Het objectieve technische probleem dat aan de uitvinding ten grondslag ligt dient dan te worden geformuleerd als het verschaffen van een alternatieve behandeling van kanker. Uit Dong volgt dat PD-1 geen zinnig doel is voor de behandeling van kanker. Uit Dong volgt namelijk dat 1) T-cellen kankercellen kunnen bestrijden waardoor tumorgroei wordt geremd, 2) kankercellen PD-L1 tot expressie brengen waardoor T-cellen afsterven, 3) de PD-L1 van de kankercellen bindt aan een andere receptor op de T-cellen dan PD-1, en 4) het de binding van PD-L1 aan die andere receptor is die zorgt voor de remming van de T-cel-activiteit. Er bestaat daarom voor de vakman geen redelijke verwachting dat een anti-PD-1-antilichaam werkzaam zou zijn bij de behandeling van kanker

Ook als wordt uitgegaan van WO 557 is EP 878 inventief. WO 557 leert de vakman niet wat het effect zal zijn van het blokkeren van PD-1 met een antilichaam, en WO 557 suggereert niet een anti-PD-1-antilichaam te gebruiken voor de behandeling van kanker. WO 557 bevat bovendien geen experimentele gegevens die een therapeutisch effect van een anti-PD-1-antilichaam bij de behandeling van kanker plausibel maakt. Om die reden ontbreekt een redelijke verwachting van succes.

Aan Carter, Freeman, Latchman en Pardoll kon de vakman ook geen redelijke verwachting van succes ontlenen. Het CTLA4-paradigma zou de vakman evenmin tot de uitvinding brengen.

WO 730 beschrijft geen anti-PD-1-antilichamen, laat onduidelijkheid bestaan over de invloed van een interactie tussen PD-1 en PD-L2 op de immuunrespons, bevat geen duidelijke aanwijzingen voor de wijze waarop kanker behandeld zou kunnen worden en bevat ook geen resultaten van in vivo experimenten met een diermodel voor kanker waaruit de vakman dienaangaande enige lering zou kunnen trekken. De vakman leert dus niets uit WO 730 wat hem kan helpen om het probleem dat aan de uitvinding ten grondslag ligt op te lossen.

WO 499 en Iwai zijn voorwaardelijk aangevoerd. De ingeroepen prioriteit is echter geldig, zodat deze publicaties niet aan de orde mogen komen bij de beoordeling van de inventiviteit.

Een try-and-see situatie is een uitzonderlijke situatie die zich hier niet voordoet omdat de vakman niet een duidelijk beeld had van een bepaalde verbinding voor het behandelen van kanker en hij niet wist met welke test, laat staan routinetests, hij kon vaststellen of de verbinding het gewenste effect zou hebben. Bovendien is, ook wanneer de vakman zich in een dergelijke situatie bevindt, nog steeds vereist dat een redelijke verwachting van succes bestaat.

Toegevoegde materie

Paragraaf 43 van de aanvrage en de daarin opgenomen voorbeelden 4, 5 en 13 vormen voldoende basis voor de geclaimde uitvinding.

Nawerkbaarheid

Voorbeelden 4 en 5 van EP 878 maken het plausibel dat anti-PD-1-antichamen die het immuunonderdrukkende signaal van PD1 remmen effectief zijn bij de behandeling van kanker.

Het octrooi beschrijft in paragrafen [0018] – [0030] hoe antilichamen volgens de uitvinding verkregen kunnen worden. MSD heeft niet gesteld, laat staan aangetoond, dat deze informatie onvoldoende is om de geschikte antilichamen in handen te krijgen.

Op basis van de informatie in het octrooi is duidelijk dat een anti-PD-1-antilichaam een brede toepassing bij kanker zal kunnen hebben, ongeacht het type. MSD toont niet aan dat de uitvinding niet werkt bij bepaalde typen kanker.

Ono vorderde in reconventie aanvankelijk, zakelijk weergegeven, bij vonnis, uitvoerbaar bij voorraad:

1. een verklaring voor recht dat MSD in Nederland inbreuk maakt op EP 878 door het op de markt brengen van geneesmiddelen met pembrolizumab als werkzame stof;

2. vergoeding van de door de inbreuk door Ono geleden schade of, naar keuze van Ono, afdracht van door MSD genoten winst, op te maken bij staat;

3. opgave van informatie met betrekking tot de inbreuk in de periode vanaf 22 september 2010 tot de dag van betekening van dit vonnis;

4. een maandelijkse opgave van informatie met betrekking tot toekomstige inbreuken;

5. een dwangsom voor overtreding van het onder 3 en 4 gevorderde;

6. met vergoeding van de volgens artikel 1019h Rv te begroten proceskosten;

Vordering 6. heeft zij bij pleidooi ingetrokken.

Omdat het geneesmiddel van MSD evenals dat van Ono’s licentiehouder BMS, bijzonder effectief is bij de behandeling van kanker, ziet Ono, naar zij heeft aangegeven, af van het vorderen van een inbreukverbod tegen MSD.

Ono stelt ter onderbouwing van haar vorderingen dat sprake is van inbreuk en onderbouwt dit als volgt.

MSD ontwikkelt een geneesmiddel met de merknaam KEYTRUDA. MSD heeft voor het geneesmiddel inmiddels een Europese marktvergunning verkregen voor toepassing bij melanoom. MSD is voornemens in Nederland met dit geneesmiddel op de markt te komen. Het geneesmiddel wordt bovendien in het kader van een zogenaamd compassionate use-programma in Nederland al gratis verstrekt aan patiënten.

De werkzame stof in KEYTRUDA is pembrolizumab. Pembrolizumab is een anti-PD-1-antilichaam dat bindt aan PD-1, waardoor inherent het immunosuppressieve signaal van PD-1 wordt geremd. Zulks blijkt uit de Keytruda Medication Guide en de Keytruda Prescribing Information op de website van MSD over het KEYTRUDA-product dat in de Verenigde Staten al op de markt is. Het blijkt bovendien uit de hiervoor onder 2.21 weergegeven informatie die door MSD over KEYTRUDA is verstrekt. Het ligt voor de hand dat het Europese product hetzelfde is.

Aldus heeft MSD een begin gemaakt met inbreukmakend handelen op alle conclusies van EP 878, althans dreigt MSD daarop inbreuk te maken.

MSD bestrijdt de gestelde (dreigende) inbreuk allereerst met verwijzing naar de in conventie gestelde nietigheid van EP 878. Zij meent verder dat Ono onvoldoende heeft gesteld om aan te nemen dat KEYTRUDA onder de conclusies van EP 878 valt. In dit verband stelt zij zakelijk weergegeven het volgende.

Ono toont niet aan dat KEYTRUDA het immuunonderdrukkende signaal van PD-1 remt. Ono legt niet uit waarom een antilichaam, dat aan PD-1 bindt, noodzakelijk het immuunonderdrukkende signaal van PD-1 remt. Ono heeft KEYTRUDA ook niet getest, ofschoon zij beschikt over een monster.

In de parallelle procedure in het Verenigd Koninkrijk heeft MSD weliswaar erkend dat pembrolizumab een anti-PD-1-antilichaam zou zijn dat het immuunonderdrukkende signaal van PD-1 zou remmen, maar die erkenning dient te worden bezien in de context van wat toen bekend was over het exacte werkingsmechanisme van anti-PD-1-antilichamen. Die erkenning betekent niet noodzakelijkerwijs dat pembrolizumab volgens hetzelfde mechanisme werkt als het antilichaam volgens EP 878. Uit de door Ono overgelegde productlabels voor de Verenigde Staten en Europa kan evenmin worden afgeleid dat KEYTRUDA onder de conclusies van EP 878 valt.

De rechtbank is internationaal bevoegd kennis te nemen van de vordering tot vernietiging van EP 878 op grond van artikel 24 lid 4 EEX-Vo.5.De relatieve bevoegdheid berust op artikel 80 ROW.6.Bevoegdheid in reconventie volgt onder meer uit artikel 4 lid 1 EEX-Vo.

Toelaatbaarheid van de hulpverzoeken en van producties 35 en 36

Ono heeft hulpverzoeken ingediend als onderdeel van de aanvullende producties die zij op 11 november 2015 in de procedure heeft gebracht. MSD meent dat Ono de hulpverzoeken - die zij al op 12 augustus 2015 in de procedure bij het EOB heeft ingediend - eerder, namelijk bij de conclusie van antwoord op 5 augustus 2015, had kunnen en moeten overleggen. MSD stelt dat zij ernstig in haar verdediging wordt geschaad omdat zij uitsluitend nog reactieve producties kan overleggen. Ono heeft zich in reactie op het standpunt gesteld dat zij de hulpverzoeken niet eerder heeft kunnen indienen omdat deze zijn opgesteld door haar Duitse advocaat en op 5 augustus 2015 nog niet gereed waren. Ono meent dat MSD bovendien meer dan voldoende tijd heeft gehad zich over de hulpverzoeken te beraden en daarop te reageren, desgewenst bij akte. Het versneld regime voor octrooizaken sluit een dergelijke akte naar zij meent niet uit.

Aan te nemen is dat Ono in staat moet zijn geweest de hulpverzoeken al bij haar conclusie van antwoord in de procedure in te brengen. Dat haar Duitse advocaat met het opstellen van de hulpverzoeken was belast, doet niet ter zake omdat diens handelen uiteraard voor rekening van Ono komt. Gezien de inhoud van de hulpverzoeken en het tijdstip waarop zij zijn overgelegd (meer dan twee maanden voor het pleidooi) moet echter worden aangenomen dat MSD voldoende tijd heeft gehad zich over de hulpverzoeken te beraden. Met de omstandigheid dat zij in beginsel daarop pas bij pleidooi heeft kunnen reageren, kan in voorkomend geval rekening worden gehouden. In ieder geval bestaat, mede gezien artikel 138 lid 3 van het EOV, onvoldoende grond om de hulpverzoeken wegens strijd met de eisen van een goede procesorde in het versneld regime voor octrooizaken te weigeren.

De producties 35 en 36 zijn kort voor het pleidooi aan MSD en de rechtbank toegestuurd. Ono heeft gesteld dat de producties, beide gedateerd januari 2016, niet eerder beschikbaar waren. De rechtbank wil dat aannemen, maar dat neemt niet weg dat MSD zich niet op de producties heeft kunnen voorbereiden en aannemelijk is dat zij daarom niet adequaat op de inhoud heeft kunnen reageren. De producties worden om die reden buiten beschouwing gelaten.

Schorsing van de procedure?

MSD heeft aangegeven de beslissing in de beroepsprocedure bij het EOB niet te willen afwachten. Ono heeft daar evenmin om gevraagd. Mede gelet op deze standpunten van partijen ziet de rechtbank geen aanleiding de onderhavige procedure te schorsen in afwachting van die beslissing.

De technische achtergrond van het octrooi

Tussen partijen bestaat geen verschil van mening over de hiernavolgende, sterk verkort weergegeven, technische achtergrond van het octrooi, zoals de rechtbank die begrijpt uit de uiteenzetting in met name de dagvaarding.

Lichaamsvreemde stoffen, zoals virussen, bacteriën, parasieten en ook kankercellen worden door het immuunsysteem bestreden. Deel van dit systeem zijn de zogenaamde T-cellen.

Door indringing van een lichaamsvreemde stof worden naïeve T-cellen geactiveerd: zij veranderen in actieve T-cellen. Active T-cellen ontwikkelen en vermenigvuldigen (prolifereren) zich en spelen een rol bij het uitschakelen van bijvoorbeeld kankercellen. Actieve T-cellen produceren cytokines die aanzetten tot verdere proliferatie van T-cellen. Er vindt aldus stimulatie ofwel up-regulatie van de immuunrespons plaats.

Het immuunsysteem heeft een mechanisme om de proliferatie van T-cellen en daarmee de immuunrespons af te remmen, ofwel te down-reguleren. Indien dit mechanisme afwezig is, kan dit leiden tot auto-immuunziekten. De immuunrespons wordt afgeremd door het immuunonderdrukkende (ook wel genoemd immuunsupressieve) signaal van remmende immuunreceptoren.

Het PD-1 (Programmed Death-1) molecuul (een eiwit), is een dergelijke remmende immuunreceptor. PD-1 bevindt zich op het oppervlak van T-cellen en kan worden geactiveerd door binding aan diverse liganden, waaronder PD-L1 en PD-L2 (PD- Ligand 1 en PD-Ligand 2). PD-1 en zijn liganden vormen onderdeel van een zogenaamd pathway, welke leidt tot onderdrukking van de immuunrespons.

Een antilichaam is een eiwit dat in het lichaam wordt geproduceerd in reactie op een vreemd lichaam (een antigeen). Monoclonale antilichamen zijn antilichamen die worden geproduceerd door cellijnen die uiteindelijk afstammen van één enkele cel. Antilichamen binden aan het antigeen en maken het zo onschadelijk. Antilichamen kunnen door binding aan andere eiwitten, bijvoorbeeld receptoren, ook de werking daarvan blokkeren of verminderen.

Toegevoegde materie

Conclusie 13 van de aanvrage openbaart de behandeling van kanker door toediening van de immunosuppressive signal inhibitor van onder meer PD-1. Als zodanig openbaren conclusie 2 en de afhankelijke conclusies 7, 8 en 9 onder meer een humaan anti-PD-1-antilichaam. De door het octrooi in de conclusies 1 tot en met 4 geclaimde materie houdt dus, anders dan door MSD betoogd, geen selectie in van kenmerken die niet in die samenhang uit de aanvrage is af te leiden. De conclusies zien op een selectie van materie uit een meer omvangrijke openbaring die al als zodanig duidelijk en ondubbelzinnig in de aanvrage is geclaimd en in paragrafen 43 en 44 is toegelicht, terwijl het therapeutisch effect door de voorbeelden 4, 5 en 13 aannemelijk wordt gemaakt. Van toegevoegde materie is dus geen sprake.

Prioriteit I

Ono wijst er terecht op dat Prioriteit I duidelijk en ondubbelzinnig in conclusie 6, voor zover afhankelijk van conclusie 3 en 1, onder meer openbaart (in de woorden van die conclusies): The immunopotentiator…comprising as an active ingredient the antibody to PD-1…that inhibits immunosuppression signal induced by PD-1…by binding to PD-1. In conclusie 8 wordt een geneesmiddel tegen kanker geopenbaard met deze immunopotentiator als werkzame stof. In zoverre is dus in ieder geval sprake van dezelfde uitvinding in Prioriteit I. Dat, zoals MSD stelt, in Prioriteit I geen antilichamen worden geopenbaard die de wisselwerking tussen PD-1 en PD-L2 remmen doet niet ter zake omdat het octrooi zich, evenals Prioriteit I, beperkt tot antilichamen die het immuunonderdrukkende effect van PD-1 remmen. De conclusies van EP 878 zijn dus niet breder dan Prioriteit I.

De rechtbank onderschrijft wat Ono uit voorbeelden en figuren 4 en 5 van de aanvrage meent te kunnen opmaken. De rechtbank is met Ono van oordeel dat voorbeelden 4 en 5, die de effecten in vivo laten zien van het ontbreken van expressie van PD-1 op de ontwikkeling van twee verschillende kankersoorten (melanoom en myeloom) in een muismodel, het geclaimde therapeutisch effect voldoende plausibel maken. Anders dan in het hierna te bespreken voorbeeld 18 van WO 557 wordt in deze experimenten gebruik gemaakt van door de vakman geaccepteerde diermodellen voor kanker. Dat genoemde experimenten geen gebruik maken van een anti-PD-1-antilichaam maar van een PD-1 knockout muis doet aan deze plausibiliteit niet af. De rechtbank acht aannemelijk dat de vakman op grond van deze experimenten zal aannemen dat het gebruik van een anti-PD-1-antilichaam (waarmee mogelijk de werking van PD-1 niet geheel wordt geblokkeerd) een in essentie gelijk resultaat zal geven. Tot slot is niet bestreden dat de vakman op grond van het effect bij muizen eenzelfde effect bij de mens plausibel zal achten.

MSD motiveert niet waarom Prioriteit I slechts zou zien op anti-PD-1-antilichamen die binden aan een extracellulair domein van PD-1 anders dan met een verwijzing naar de opvatting van de aanvraagafdeling van het EOB in de verleningsprocedure van een verwant octrooi, zonder weergave van de redenen voor deze opvatting. Deze stelling moet daarom, mede gezien de betwisting door Ono, als onvoldoende gemotiveerd worden verworpen.

Gezien het voorgaande is geen grond aanwezig Ono het beroep op Prioriteit I te ontzeggen. Prioriteit II hoeft dus niet te worden onderzocht.

Nieuwheid ten opzichte van WO 196 en WO 795

Voor de beoordeling van de nieuwheid moet eerst worden vastgesteld wat het octrooi verstaat onder een “anti-PD-1-antilichaam” nu partijen daarover van mening verschillen.

In paragraaf 15 van de beschrijving van het octrooi wordt een categorie van stoffen met een remmende werking beschreven. De groep van stoffen die selectief binden aan

PD-1, PD-L1 of PD-L2, wordt genoemd als een subcategorie van de groep van stoffen met remmende werking. Van een anti-PD-1-antilichaam dat het immuunonderdrukkende signaal van PD-1 remt wordt vermeld dat het een specifieke stof is in deze subcategorie, zodat de vakman zal begrijpen dat, zoals Ono terecht heeft aangevoerd, die stof bindt aan PD-1. De vakman vindt daarvoor bevestiging in paragraaf [0018] waar wordt opgemerkt dat een anti-PD-1-antilichaam kan worden verkregen door een extracellulair deel van PD-1 als antigeen te gebruiken. De vakman heeft temeer reden het begrip anti-PD-1-antilichaam aldus te begrijpen omdat het overeenstemt met zijn algemene vakkennis dat een antilichaam bindt aan zijn antigeen (zie hiervoor onder 5.6.5). Het standpunt van MSD dat de vakman de term anti-PD-1-antilichaam in deze context (uitsluitend) functioneel zou begrijpen, namelijk als ieder antilichaam dat het immuunonderdrukkende signaal van PD-1 remt, ook als het niet bindt aan PD-1 (maar bijvoorbeeld aan PD-L1 of PD-L2), acht de rechtbank daarom onjuist.

Ono heeft de stelling dat hBAT en/of mBAT-1 aan PD-1 bindt, gemotiveerd betwist en die betwisting met testresultaten onderbouwd. Het is dus aan MSD deze stelling te bewijzen. Daarvoor is naar Nederlands procesrecht noodzakelijk dat zij de rechtbank door bewijsmiddelen van de juistheid van haar stelling overtuigt.

Uit de voorbeelden 25, 26 en 27 van WO 196 zou moeten blijken dat hBAT bindt aan B-cellen en geactiveerde T-cellen die PD-1 tot expressie brengen. Dat is uit de voorbeelden inderdaad op te maken. Daarmee is echter niet gezegd dat hBAT aan PD-1 bindt, aangezien hBAT ook aan een andere structuur aan het oppervlak van die B- en T-cellen kan binden. De presentatie van Curetech, de opmerking in het artikel van Bryan, het onder 2.14 geciteerde abstract en de onder 2.15 weergegeven presentatie overtuigen de rechtbank in elk geval niet dat hBAT aan PD-1 bindt omdat niet inzichtelijk is waarop de conclusies die daarin worden getrokken, zijn gebaseerd. Experimentele gegevens ontbreken of zijn (voor wat betreft de onder 2.15 weergegeven presentatie) niet nader toegelicht.

Voor zover MSD in dit verband tevens een beroep heeft willen doen op de door haar overgelegde producties 19c tot en met 19g (productie 19e ontbreekt) geldt ook daarvoor dat experimentele gegevens ontbreken, met uitzondering van het hiervoor onder 2.16 weergegeven experiment in productie 19f. Dit experiment laat het effect zien van CT-001 op de (relatieve) toename van het aantal gestimuleerde T-cellen. Ook uit dat experiment volgt echter niet noodzakelijk dat CT-011 bindt aan PD-1. MSD heeft voorts geen specifiek aanvullend bewijs aangeboden dat haar stelling verder zou kunnen onderbouwen. De stelling dat WO 196 en WO 795 een anti-PD-1-antilichaam openbaren, kan daarom niet worden aanvaard. Die publicaties zijn dus niet nieuwheidsschadelijk.

Nieuwheid ten opzichte van WO 557 en WO 499

Conclusie 19 van WO 557 openbaart het gebruik van een middel dat het signaal via PD-1 remt (‘agent that inhibits signaling via PD-1’). Volgens MSD moet onder een dergelijk middel worden begrepen wat is vermeld in de beschrijving op pagina 4 regels 4 – 6 en in conclusie 8 van WO 557. Daarvan uitgaande worden vier mogelijkheden voor een agent genoemd: 1) een neutraliserend antilichaam dat PD-1 herkent (‘a blocking antibody that recognizes PD-1’), 2) een niet-activerende vorm van B7-4 (‘a non- activating form of B7-4’), 3) een antilichaam dat B7-4 herkent (‘an antibody that recognizes B7-4’), en 4) een oplosbare vorm van PD-1 (‘a soluble form of PD-1’). In conclusie 22 wordt dit middel vervolgens ingezet tegen een tumor, een neurologische aandoening of een immuunsuppressieve aandoening. De specifieke combinatie van de inzet van een anti-PD-1-antilichaam bij de behandeling van kanker vergt een selectie uit deze twee lijsten en wordt daarom niet duidelijk en ondubbelzinnig in conclusies 19 en 22 van WO 557 geopenbaard.

De rechtbank is het voorts eens met Ono dat het therapeutisch effect van het gebruik van een anti-PD-1-antilichaam tegen kanker in WO 557 niet plausibel wordt gemaakt, ook niet door voorbeeld 18.

In voorbeeld 18 van WO 557 wordt een stof, aangeduid als B7-4Fc, gebruikt (door MSD aangeduid als PD-L1-Fc, een antilichaamfragment met daaraan PD-L1 gekoppeld). Ono trekt in twijfel of deze stof aan PD-1 bindt en zulks is door MSD niet aangetoond, zodat moet worden aangenomen dat dit niet het geval is. Voorbeeld 18 maakt al om die reden het therapeutisch effect van een anti-PD-1-antilichaam in de zin van het octrooi bij de behandeling van kanker niet aannemelijk.

Voorbeeld 18 van WO 557 betreft voorts een muismodel waarin het effect op de auto-immuunziekte EAE wordt onderzocht. MSD heeft de rechtbank niet overtuigd dat dit muismodel geschikt is om de effectiviteit van de stof bij de behandeling van kanker vast te stellen. Ter onderbouwing van haar standpunt heeft MSD verwezen naar Rosenberg e.a., in het bijzonder pagina 891 van hoofdstuk 25 zoals hiervoor weergegeven. Het EAE-muismodel is door Rosenberg e.a. echter kennelijk gebruikt, zoals MSD ook zelf constateert, om het effect van CTLA-4 op T-cel-activiteit vast te stellen. Bij het in het vervolg van het artikel beschreven onderzoek naar de effecten van de blokkade van CTLA-4 op tumoren zijn echter blijkens het artikel muismodellen gebruikt voor specifieke kankersoorten (dikke darmkanker, borstkanker, melanoom en adenocarcinoom).

Bij pleidooi heeft MSD nog het standpunt ingenomen dat:

1) aan de stand van de techniek geen verdere eis mag worden gesteld dan dat sprake is van ‘klassieke’ nawerkbaarheid (kan de vakman het geopenbaarde maken c.q. uitvoeren) en met name niet dat het therapeutisch effect in het tegengehouden document plausibel wordt gemaakt;

2) dat aan de tegenhouding op het punt van plausibiliteit in ieder geval geen hogere eisen gesteld mogen worden dan aan het octrooi;

3) en dat de bewijslast dat het geopenbaarde therapeutisch effect niet plausibel is bij Ono ligt.

In de jurisprudentie van de technische kamers van beroep van het EOB is aangenomen dat een document uit de stand van de techniek, in geval van zogenaamde medical use claims, alleen dan nieuwheidsschadelijk is, indien het therapeutisch effect dat daarin wordt geopenbaard plausibel is.7.Ook de oppositie-afdeling is hiervan bij de beoordeling van het octrooi uitgegaan.8.In haar dagvaarding heeft MSD niet aangevoerd dat deze jurisprudentie onjuist zou zijn. Dat deze jurisprudentie desondanks niet gevolgd zou moeten worden, is een geheel nieuw gezichtspunt dat door MSD pas bij pleidooi naar voren is gebracht.

Ono heeft kennelijk uit de Engelse procedure en het hoger beroep bij het EOB opgemaakt dat MSD zich mogelijk ook in deze procedure op het standpunt zou gaan stellen dat aan de stand van de techniek niet de eis mag worden gesteld dat het therapeutisch effect plausibel is. Zij heeft zich echter niet voorafgaand aan het pleidooi kunnen beraden over de door MSD voor haar standpunt aangevoerde argumenten en heeft daar dus ook niet naar behoren op kunnen reageren. Nu op dit punt geen behoorlijk debat tussen partijen heeft kunnen plaatsvinden moet, zoals door Ono is aangevoerd, aan deze nieuwe stelling van MSD voorbijgegaan worden.

Gezien het voorgaande moet het octrooi geacht worden nieuw te zijn ten opzichte van WO 557. Ook voor WO 499 geldt dat het geen experimentele gegevens bevat die het therapeutisch effect van een anti-PD-1-antilichaam in de zin van het octrooi bij de behandeling van kanker aannemelijk maakt, zodat het octrooi ook nieuw is ten opzichte van WO 499.

Inventiviteit uitgaande van WO 557 of van Carter, Latchman, Freeman of Pardoll

In haar motivering van het gestelde gebrek aan inventiviteit gaat MSD kennelijk uit van conclusie 1 van het octrooi, naar de rechtbank aanneemt omdat zij meent dat indien conclusie 1 niet inventief is, hetzelfde zou moeten gelden voor de overige conclusies. In het hiernavolgende zal de rechtbank eveneens uitgaan van conclusie 1.

De rechtbank verwerpt het standpunt van Ono dat WO 557 geen geschikt uitgangspunt zou zijn voor de beoordeling van de inventiviteit. WO 557 ziet op modulering van de immuunrespons, zowel up-regulering als down-regulering, door modulering van de interactie tussen PD-1 en B7-4 (PD-L1). WO 557 stelt dit mechanisme voor onder meer voor de behandeling van kanker. Dat WO 557 zich zowel bezighoudt met up-regulering als met down-regulering van de immuunrespons maakt dat document niet innerlijk tegenstrijdig zoals Ono stelt, zodat deze vermeende tegenstrijdigheid geen reden kan zijn WO 557 te verwerpen als uitgangspunt. Evenmin is van belang dat WO 557 geen nawerkbare beschrijving geeft voor specifiek het gebruik van een anti-PD-1-antilichaam. De rechtbank acht WO 557 een reëel uitgangspunt voor de vakman die, zoals paragraaf [0001] van het octrooi het uitdrukt, een samenstelling wil verschaffen voor de behandeling van kanker door middel van het remmen van de door PD-1, PD-L1 of PD-L2 geïnduceerde immuunonderdrukkende signalen. In het midden kan blijven of WO 557 moet worden beschouwd als de meest nabije stand van de techniek omdat, zo dat niet het geval is, het octrooi ook ten opzichte van een in dat geval reëel, maar verder verwijderd uitgangspunt inventief dient te zijn.

Zoals hiervoor is overwogen, openbaart WO 557 niet duidelijk en ondubbelzinnig het gebruik van een anti-PD-1-antilichaam voor de behandeling van kanker omdat dit een keuze uit (een combinatie van) twee lijsten zou inhouden (r.o. 5.17) terwijl voorts het therapeutisch effect van dat gebruik niet plausibel wordt gemaakt (r.o. 5.18 e.v.). WO 557 openbaart echter wel iedere afzonderlijke keuze uit ieder van deze twee lijsten. Voor zover hier relevant openbaart WO 557 dus het gebruik van een anti-PD-1-antilichaam dat de signalering via PD-1 remt voor het up-reguleren van de immuunrespons (p. 4, r. 3 t/m 6, p. 9, regel 27 e.v en conclusie 8) enerzijds, en het gebruik van ‘een’ middel dat de signalering via PD-1 remt (p. 4, r. 30) voor de behandeling van een tumor (kanker) anderzijds (p.4, r. 36-37 en conclusies 19 en 22). In het eerste geval is het verschil met de conclusies van het octrooi gelegen in de keuze van kanker als de te behandelen aandoening, terwijl in het tweede geval het verschil is gelegen in de keuze van het middel waarmee kanker wordt behandeld. Het technische effect van beide maatregelen is gelijk, te weten de verkrijging van een geneesmiddel voor de behandeling van kanker. In deze termen zal het objectieve technische probleem dan ook moeten worden gesteld.

Het door het octrooi in paragraaf [0011] geformuleerde probleem is te ruim omdat al in WO 557 (bijvoorbeeld in conclusie 1 en meer specifiek conclusie 8) middelen worden geopenbaard die de werking van PD-1 verhinderen en zo de immuunrespons moduleren. Deze probleemstelling ziet bovendien niet alleen op samenstellingen voor de behandeling van kanker, maar ook van infecties. De door MSD voorgestane formulering van het probleem (‘de daadwerkelijke realisatie van de in WO 557 gedane aanbeveling om een anti-PD-1-antilichaam te gebruiken voor de up-regulatie van de immuunrespons, in het bijzonder voor kankerbehandeling in vivo’) gaat er ten onrechte van uit dat de behandeling van kanker met anti-PD-1 antilichamen al met zoveel woorden in WO 557 is geopenbaard en kan dus ook niet worden aanvaard. Uitgaande van de hiervoor gesignaleerde verschillen en van de door het octrooi zelf geformuleerde probleemstelling moet het objectieve technische probleem in het licht van WO 557 veeleer worden omschreven als: kan een van de in conclusie 8 van WO 557 genoemde middelen (agents) die zorgen voor up-regulering van de immuunrespons worden ingezet voor de behandeling van kanker?

WO 557 reikt de vakman vier middelen aan die hij zou kunnen inzetten om kanker te bestrijden. Deze vier middelen zijn ieder voor zich in beginsel een voor de hand liggend voorwerp van nader onderzoek. De gedachte om een anti-PD-1-antilichaam nader te onderzoeken op zijn werkzaamheid bij kanker is dus voor de hand liggend. Een gedachte is echter nog geen uitvinding; een uitvinding is een praktische technische oplossing voor een technisch probleem. Inventiviteit ontbreekt pas als de vakman ‘tot de uitvinding zou komen’. Dat brengt logischerwijs mee dat de vakman de suggestie uit de stand van de techniek ook daadwerkelijk in de praktijk zou brengen (niet zou kunnen brengen). De vakman zal daartoe pas overgaan als hij een redelijke verwachting heeft dat dit in de praktijk brengen leidt tot de oplossing van het objectieve technische probleem, met andere woorden de vakman dient een redelijke verwachting van succes te hebben. Gelet hierop dient het betoog van MSD dat inventiviteit reeds ontbreekt vanwege de enkele omstandigheid dat geen vooroordeel bestaat tegen het volgen van het door WO 557 gesuggereerde gebruik van anti-PD-1-antilichamen tegen kanker te worden verworpen.

Volgens de rechtspraak van het EOB is de vereiste verwachting van succes aanwezig als de vakman, die niet creatief is, bij aanvang van een project vrij zeker is over de uitkomst (‘fairly confident’, T 386/94), en als hij het vooruitzicht heeft het beoogde doel binnen de gestelde tijd gemakkelijk te halen (‘readily achievable’, T 296/93). Anderzijds zal deze niet-creatieve vakman eventuele obstakels pas als daadwerkelijk probleem zien als een en ander is gebaseerd op feiten (T 207/94).

De stelling van MSD dat de vakman een redelijke verwachting van succes zou ontlenen aan Carter, Freeman, Latchman en/of Pardoll kan niet worden gedeeld.

Zoals MSD zelf aangeeft9.waren er op de prioriteitsdatum publicaties die modulering van de PD-1:PD-L (of L1)-pathway aanwezen als mogelijk middel tegen, onder meer, kanker. Zo suggereert Carter dat ingrijpen in de PD-1:PD-L-pathway mogelijk kan worden gebruikt tegen tumoren. Ook Latchman zegt met zoveel woorden: ‘Blocking the PD-1 pathway may enhance anti-tumor immunity’. De vakman wordt door deze publicaties inderdaad aangemoedigd verder onderzoek in deze richting te doen. De rechtbank ziet echter onvoldoende grond om aan te nemen dat de vakman aan deze publicaties een redelijke verwachting van succes mocht ontlenen. Die verwachting ligt evenmin besloten in Freeman, waaruit slechts is af te leiden dat de interactie tussen PD-L1 en PD-1 de immuunrespons kan afremmen en dat tumoren mogelijk PD-L1 gebruiken om een immuunrespons te voorkomen. Pardoll tot slot betreft een overzichtsartikel en bespreekt PD-1 als een interessant doel analoog aan CTLA-4. In dat verband wordt gerapporteerd dat een CTLA-4-antilichaam dat wordt toegediend tezamen met een GM-CSF-transduced tumour vaccin leidt tot regressie van tumoren. Ook aan dit artikel is geen verwachting van succes te ontlenen.

De vakman was bovendien inmiddels geconfronteerd met de resultaten van het onderzoek van Zuberek die de suggestie uit de stand van de techniek om de modulering van de PD-1:PD-L (of L1)-pathway te onderzoeken op werking tegen kanker had gevolgd middels in vivo muistests in een tumormodel, maar daarbij tot negatieve resultaten was gekomen. Dat deze resultaten niet gepubliceerd zijn omdat zij niet verifieerbaar zouden zijn, zoals MSD bij pleidooi heeft betoogd,10.is niet in te zien nu de database aangeeft dat het artikel was gepubliceerd in Blood in de uitgave van 16 november 2001. Het artikel zelf is door MSD niet overgelegd zodat haar speculaties over het niet verifieerbaar zijn van de testresultaten terzijde geschoven moeten worden. De vakman zou door de resultaten van Zuberek, zo hij aanvankelijk al enige verwachting zou hebben gehad, bepaald en op redelijke gronden zijn ontmoedigd.

MSD wijst verder op WO 730. Zij meent dat het document de hiervoor bedoelde redelijke verwachting van succes van de vakman verder zou ondersteunen. Het document beschrijft echter, evenals WO 557, niet het effect van de betreffende antilichamen op tumoren, in die zin dat het daaromtrent geen testresultaten bevat. De vakman vindt hierin dus geen grond voor een verwachting van succes.

De rechtbank is er tot slot niet van overtuigd dat de vakman een verwachting van succes zou ontlenen aan het CTLA-4-paradigma. In de literatuur op de prioriteitsdatum werd wel gewezen op overeenkomsten tussen PD-1 en CTLA-4, maar de stelling van MSD dat bekend was dat het remmend mechanisme van PD-1 vergelijkbaar is met dat van CTLA-4 gaat te ver. Ono merkt met verwijzing naar de hiervoor vermelde artikelen van bijvoorbeeld Sharp en Freeman, Özkaynak en Yamazaki terecht op dat daaruit is af te leiden dat in ieder geval in een deel van het vakgebied op de prioriteitsdatum over het werkingsmechanisme kennelijk onvoldoende duidelijkheid bestond.11.De vakman kon er dus niet redelijkerwijs van uit gaan dat een anti-PD-1-antilichaam eenzelfde therapeutische werking zou vertonen als een anti-CTLA-4-antilichaam.

De stelling dat bij de vakman een redelijke verwachting van succes bestond, wordt onderschreven door de door MSD overgelegde verklaring van de deskundige Van Elsas (productie 7 van MSD, pagina 41).12.Voor zover de daarin aangevoerde argumenten door MSD zijn overgenomen in haar processtukken, zijn deze hiervoor besproken en onvoldoende overtuigend bevonden.

Gezien het voorgaande faalt de inventiviteitsaanval uitgaande van WO 557.

Voor zover MSD uitgaat van Carter, Latchman, Freeman of Pardoll is het gebrek aan inventiviteit niet anders gemotiveerd dan dat voor deze documenten mutatis mutandis de redenering geldt die voor WO 557 geldt. Ook deze aanval strandt derhalve.

Inventiviteit ten opzichte van WO 499 en Iwai

Nu hiervoor is geoordeeld dat Ono een terecht beroep doet op Prioriteit I, kan hetgeen is aangevoerd over WO 499 en Iwai onbesproken blijven.

Try-and-see

In de jurisprudentie van de kamers van beroep van het EOB is aanvaard dat indien 1) de stand van de techniek de vakman in de richting van een bepaald nader onderzoek stuurt en 2) de vakman dat onderzoek door routine-experimenten kan uitvoeren aan de expectation of succes minder zware eisen gesteld moeten worden. Wanneer in een dergelijk geval de vakman niet een bepaalde verwachting heeft van het resultaat van de experimenten maar een neutrale try and see-houding aanneemt, is een reasonable expectation of success volgens deze jurisprudentie niet afwezig.13.Een dergelijke situatie doet zich hier echter niet voor omdat, zoals hiervoor is overwogen, de vakman door het onderzoek van Zuberek zou zijn ontmoedigd en daarin reden vond aan te nemen dat de uitvoering van zijn experimenten mogelijk niet tot een positief resultaat zou leiden.

Gezien het voorgaande moet het octrooi inventief worden geacht.

Nawerkbaarheid

Bij de beoordeling van Prioriteit I is al geoordeeld dat voorbeelden en figuren 4 en 5, die eveneens zijn opgenomen in het octrooi, het therapeutisch effect voldoende plausibel maken. De stelling dat het technisch effect speculatief is gaat niet op. Nu MSD beroep doet op de nietigheid van het octrooi wegens niet-nawerkbaarheid, is het voorts aan MSD aan te tonen dat het antilichaam geen therapeutisch effect heeft bij vormen van kanker die geen PD-L1 tot expressie brengen. Het bewijs dat zij daartoe heeft overgelegd (producties EP62a en EP62b) heeft zij niet of nauwelijks toegelicht14.en zij is daar, nadat het door Ono met verwijzing naar een nader rapport van haar deskundige Blank was weersproken, niet meer op teruggekomen. MSD heeft volstaan met de opmerking dat de betreffende producties zouden laten zien dat bij patiënten met darmkanker, multiple myeloom en prostaatkanker geen objectieve respons is waargenomen waarmee zij, naar de rechtbank begrijpt, doelt op regressie van de tumor. De rechtbank acht dit onvoldoende om aan te nemen dat bij behandeling van deze patiënten geen enkel therapeutisch effect, zoals bijvoorbeeld het tot staan brengen van de tumorgroei, waarneembaar is. Evenmin heeft MSD concreet bewijs op dit punt aangeboden, zodat de stelling moet worden verworpen.

De rechtbank constateert met Ono dat MSD niet bestrijdt dat de vakman aan de hand van het octrooi en zijn algemene vakkennis in staat zou zijn een anti-PD-1-antilichaam te maken dat werkzaam is bij de behandeling van kanker. Voor de nawerkbaarheid van het octrooi is dat voldoende. Daarvoor is niet nodig dat de vakman in staat moet zijn ieder antilichaam te verkrijgen dat het immuunonderdrukkende signaal van PD-1 remt, zoals bedoeld in conclusie 1 van het octrooi. MSD lijkt hier uit het oog te verliezen dat het octrooi geen anti-PD-1-antilichamen als zodanig claimt maar slechts het gebruik daarvan in een geneesmiddel voor de behandeling van kanker.

Het octrooi moet derhalve nawerkbaar worden geacht.

Hulpverzoeken

De hulpverzoeken die Ono heeft ingediend voor het geval het octrooi niet ongewijzigd in stand zou kunnen blijven kunnen buiten beschouwing blijven nu er geen grond is voor vernietiging van het octrooi zoals verleend.

Slotsom in conventie

In conventie is de slotsom dat het Nederlandse deel van EP 878 ongewijzigd in stand blijft en de vorderingen van MSD zullen worden afgewezen.

Inbreuk

In reconventie dient de rechtbank te beoordelen of MSD in Nederland inbreuk maakt op EP 878 door het onder het merk KEYTRUDA op de markt brengen van geneesmiddelen voor de behandeling van kanker met pembrolizumab als werkzame stof (hierna: de inbreukmakende producten).

De hiervoor onder 2.21 weergegeven inhoud van het in de Verenigde Staten gebruikte product label en de SPC die MSD voor Europa heeft opgesteld, houden in dat 1) KEYTRUDA een antilichaam bevat dat bindt aan PD-1 en dat 2) daardoor de interactie van PD-1 met zijn liganden PD-L1 en PD-L2 wordt geblokkeerd. Ook MSD neemt in haar uiteenzetting van de achtergronden van het octrooi in de dagvaarding aan dat blokkering van deze wisselwerking het immuunonderdrukkende signaal van PD-1 remt.15.In dit licht is niet in te zien waarom MSD meent dat er twijfel over kan bestaan dat binding van pembrolizumab aan PD-1 leidt tot remming van het immuunonderdrukkende signaal van PD-1. MSD suggereert dat voortschrijdend inzicht zou bestaan over de effecten van binding van pembrolizumab aan PD-1 maar geeft dat inzicht niet. Haar verweer op dit punt is niet geloofwaardig en dient als onvoldoende gemotiveerd te worden verworpen. Dat Ono, zoals MSD aanvoert, niet aantoont dat KEYTRUDA volgens hetzelfde mechanisme werkt als EP 878 is niet van belang.

MSD heeft, behalve met de hiervoor verworpen stellingen dat het octrooi ongeldig is en dat geen sprake is van inbreuk, geen verweer gevoerd tegen de vorderingen. MSD bestrijdt ook niet dat zij reeds met KEYTRUDA op de Nederlandse markt is. Daarmee staat de inbreuk vast en zijn de vorderingen in reconventie toewijsbaar met dien verstande dat de gevorderde verklaring voor recht slechts toewijsbaar is zoals in het dictum vermeld.

Proceskosten

Partijen hebben, zoals hiervoor vermeld, ter zitting verklaard zowel in conventie als in reconventie over en weer af te zien van een proceskostenveroordeling, zodat op dit punt niet hoeft te worden beslist.